Děj nového Spidermana se odehrává ve dvou různých adrenalinových časových liníí, přičemž každá část může ohrozit a zabít tu druhou. Vaším ukolem je zabránit kataklyzmické události, která by vedla k vyhynutí Spidermanova světa. Hrajte za Amazing Spidermana, který má jedinečné bojové schopnosti, nebo za Spidermana 2099, který je technologicky vyspělejší, má vylepšené nové bojové techniky, zrychlené vidění i uhybné manévry. Obě časové osy se vyvíjejí paralérně v reálném čase, kdy změnit minulost by mohlo mít dopad na celkovou budoucnost světa.